ENFERMEDAD DE NORRIE (ND)
RASGOS CLÍNICOS
La Enfermedad de Norrie (ND; MIM +310600) es un trastorno recesivo ligado al X caracterizado por una serie de cambios fibrosos y vasculares en la retina desde el nacimiento, que progresan durante la infancia y la adolescencia causando pérdida de la agudeza visual de diferentes grados en varones.
Los cambios retinianos más severos son masas fibrovasculares de color amarillo-grisáceo, llamados también “pseudogliomas” por su parecido a los tumores, que aparecen en los primeros meses de vida y producen ceguera legal (agudeza visual < 20/200). Estas masas producen un aumento de la reacción fibrótica en la retina, así como cambios vasculares, que habitualmente producen hemorragia del vítreo. Desde el tercer mes de vida hasta los 8-10 años, se producen cambios progresivos en la retina: opacidad del cristalino (cataratas), atrofia del iris con adhesión entre cristalino-iris (posterior synechiae) o adhesión entre iris-córnea (anterior synechiae) y aumento de la presión intraocular, que puede resultar dolorosa.
En los estadios más avanzados de la enfermedad, los globos oculares se ven disminuidos y las córneas presentan un aspecto blanquecino, de forma que los ojos parecen hundidos en las órbitas (microftalmia).
El 50% de los varones afectos presentan sordera neurosensorial que comienza en la infancia temprana debido a defectos en la cóclea, así como retraso mental de diferentes grados (Warburg M, 1961; Warburg M, 1975).
Un fenotipo más suave supone la aparición de una masa blanca desde el disco óptico hasta el cristalino -persistencia de vítreo primitivo hiperplásico (PHPV)- y anomalías vasculares periféricas, con o sin cambios fibrosos -vitreorretinopatía exudativa familiar (FEVR; MIM #305390)-. Los varones afectos no presentan sordera neurosensorial ni retraso mental (Fullwood P, 1993).
También se han identificado algunos casos de Enfermedad de Coats (MIM #300216) y retinopatía de prematuridad, debido a mutaciones en el gen NDP (Black GCM, 1999; Shastry BS, 1997).
La Enfermedad de Coats o teleangiectasia retiniana se caracteriza por un defecto en el desarrollo de la vascularización de la retina que resulta en extravasación retiniana con exudados subretinianos y desprendimiento de retina. Mediante AGF, se observan áreas con ausencia de perfusión, dilataciones y aneurismas capilares. Al inicio, cuando sólo está afectado un sector de la retina, la visión está conservada. Posteriormente, el desprendimiento de retina conduce a la pérdida de la visión.
EL GEN: NDP
El gen responsable de la Enfermedad de Norrie de denomina NDP (Norrie Disease Protein gene), se localiza en Xp11.4 y consta de tres exones, pero sólo los exones 2 y 3 se traducen: el exón 1 está situado dentro de la región 5´UTR (untranslated, no traducida) y se especula que desempeña una función reguladora en la región promotora del gen, el exón 2 contiene los primeros 58 codones mientras que el exón 3 es el de mayor tamaño y contiene los residuos 59-133 de la pauta abierta de lectura así como 917 pares de bases (pb) de la región 3´UTR.
Hasta el momento, se han identificado más de setenta mutaciones en el gen NDP (http://www.hgdm.org/ ), la mayoría provocan cambio de aminoácido (en inglés missense) y se producen en los exones 2 y 3.
LA PROTEÍNA: NORRINA
El gen NDP codifica una proteína secretable de 133 aminoácidos llamada “Norrina” cuyos residuos de cisteína forman puentes disulfuro que sugieren un papel fundamental en la estructura y función de la retina. La Norrina es un miembro de la familia de los factores de crecimiento tipo “cysteine-knot” y se especula que interviene en la interacción neuroectodérmica célula-célula, que resulta crítica para el desarrollo normal de la retina, del Sistema Nervioso Central (SNC) y de la cóclea.
Las alteraciones que ocurren en esta proteína, producen una vascularización incompleta de la retina, tanto en pacientes con Enfermedad de Norrie como con vítreorretinopatía exudativa familiar. Sin embargo, existe una forma de FEVR causada por defectos en el gen frizzled-4 (FZD4; MIM *604579) que codifica un receptor de la vía Wnt. La vía de señalización de Wnt, que está conservada evolutivamente en todos los organismos, regula un conjunto de procesos centrales para el desarrollo y las funciones celulares. Estos procesos incluyen la proliferación celular, la diferenciación de células en tejidos especializados y el establecimiento de regiones distintas dentro de la célula. Los cambios en la vía Wnt se han relacionado con distintas enfermedades humanas, como el cáncer y la enfermedad de Alzheimer, entre otras.
Recientemente, se ha determinado que la Norrina y FZD4 funcionan como un par ligando-receptor respectivamente, basándose en la similitud de los fenotipos vasculares causados por mutaciones en Norrina y FZD4 tanto en humanos como en ratones: se ha observado que la Norrina se une con elevada especificidad al receptor FZD4, aunque requiere la presencia del co-receptor LRP5 (MIM *107770), para provocar la activación de la vía Wnt (Xu et al., 2004).
Por tanto, estos datos consideran que el sistema Norrina-FZD4 desempeña un papel esencial en el desarrollo vascular del ojo y del oído.
Bibliografia:
Genotype-phenotype variations in five Spanish families with Norrie disease or X-linked FEVR.
R.Riveiro-Alvarez, M.J. Trujillo-Tiebas, A.Gimenez-Pardo, M.Garcia-Hoyos, D.Cantalapiedra, I.Lorda-Sanchez, M.Rodriguez de Alba, C.Ramos, C.Ayuso.
Molecular Vision 2005: 11: 705-12.
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