Enfermedad
de Stargardt y Fundus Flavimaculatus.(Fuente: Angel Barañano)
Definición causas y
pronóstico
En 1909
Stargardt describió por primera vez una enfermedad de herencia autosómica
recesiva que presentaban atrofia macular asociada con manchas pequeñas
amarillentas profundas. En 1965 Franceschetti describió un cuadro similar en
que las manchas amarillentas se extendían hacia la retina periférica, al que
denominó Fundus Flavimaculatus.
Actualmente
fundus flavimaculatus (FF) y enfermedad de Stargardt son términos que se pueden
usar para nombrar un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios de la retina
ocasionados por mutaciones en un mismo gen, ABCA4. Muchos autores utilizan
también estos términos unidos (Stargardt-FF) para describir diferentes estadíos
de la misma enfermedad en pacientes que de forma precoz en su vida desarrollan
un fondo oscuro o de color bronce que típicamente presentan en la angiografía
lo que se conoce con el nombre de “silencio coroideo”.
De entre
las enfermedades hereditarias de la retina es la segunda en frecuencia tras la
retinitis pigmentosa. Su modo de herencia es autosómico recesivo, lo que
significa que para que aparezca la enfermedad hay que tener los dos genes
anómalos (el que nos da el padre y el que nos da la madre) lo cuál puede darse
por azar ya que hasta un 2% de la población tiene mutaciones en este gen. Por
ello, lo habitual es que no haya antecedentes familiares y que de repente
aparezca un individuo con la enfermedad, a veces junto con uno o varios
hermanos afectados. La descendencia no tendría un riesgo mayor de lo normal de
tener la enfermedad salvo que hubiese consanguineidad (si se relacionase el
paciente con alguien de su familia).
CAUSAS
En 1997 se identificó por vez primera el gen responsable de esta enfermedad (ABCR), más concretamente el ATP-binding Cassette transporter gene, subfamilia A, miembro 4 (ABCA4). Se trata de un gen de gran tamaño que codifica para una proteína de los fotorreceptores que participa en transporte de substratos a través de membranas. Lo que trasporta es el N-retinilideno-fosfatidiletanolamina, desde el interior al exterior del fotoreceptor. Cuando hay un defecto en este transportador el complejo N-retinilideno-PE se acumulará y será enviado a las células del EPR. La acumulación de este complejo en las células del EPR lleva a la formación de lipofucsina, una sustancia cuya acumulación es tóxica para esta célula. Secundariamente al fallo de la célula del EPR se produciría la muerte de los fotorreceptores.
En 1997 se identificó por vez primera el gen responsable de esta enfermedad (ABCR), más concretamente el ATP-binding Cassette transporter gene, subfamilia A, miembro 4 (ABCA4). Se trata de un gen de gran tamaño que codifica para una proteína de los fotorreceptores que participa en transporte de substratos a través de membranas. Lo que trasporta es el N-retinilideno-fosfatidiletanolamina, desde el interior al exterior del fotoreceptor. Cuando hay un defecto en este transportador el complejo N-retinilideno-PE se acumulará y será enviado a las células del EPR. La acumulación de este complejo en las células del EPR lleva a la formación de lipofucsina, una sustancia cuya acumulación es tóxica para esta célula. Secundariamente al fallo de la célula del EPR se produciría la muerte de los fotorreceptores.
Hasta la
fecha se han descrito mutaciones en ABCR en cinco enfermedades distintas:
retinitis pigmentosa, Distrofia de conos y bastones, Enfermedad de Stargardt,
Fundus Flavimaculatus y Degeneración macular asociada a la edad.
|
ACTIVIDAD ABCR
|
GENOTIPO
|
FENOTIPO
|
|
NULA
|
nulo / nulo
|
RP
|
|
+
|
hipo / nulo
|
Distrofia de conos y bastones
|
|
++
|
hipo / nulo o hipo/hipo
|
Stargardt´s /FF
|
|
+++
|
hipo / wild type
|
DMAE
|
|
+++
|
wild type / wild type
|
Normal
|
Los
últimos hallazgos sugieren la hipótesis de que mutaciones severas en ABCR se
asocian con enfermedad de comienzo precoz con pérdida primaria de
fotorreceptores seguida de defectos del EPR (Retinitis Pigmentaria y Distrofias
de conos y bastones). En pacientes con mutaciones moderadas, los
fotorreceptores funcionan al principio, aunque finalmente fracasan y hay
pérdida secuencial de fotorreceptores (Enfermedad de Stargardt y Fundus
Flavimaculatus). Finalmente la asociación de ABCR a DMAE puede ser debida a la
acumulación gradual de estos mismos productos de desecho con eventual pérdida
de fotorreceptores. En este modelo, la severidad de la enfermedad está
relacionada inversamente con la actividad de ABCR, por lo que el diagnóstico
genético podría predecir la secuencia potencial que seguirá la enfermedad
retiniana arrojando un pronóstico visual concreto para cada paciente.
CLINICA
Los pacientes con Stargardt´s suelen presentar cambios atróficos y los peculiares flecos amarillentos que deben ser diferenciados de las drusas. Estos flecos son variables en tamaño forma y distribución. A medida que empiezan a desaparecer su color cambia de amarillo a gris y pueden aparecer más grandes y menos definidos.
Los pacientes con Stargardt´s suelen presentar cambios atróficos y los peculiares flecos amarillentos que deben ser diferenciados de las drusas. Estos flecos son variables en tamaño forma y distribución. A medida que empiezan a desaparecer su color cambia de amarillo a gris y pueden aparecer más grandes y menos definidos.
La
mayoría de estos pacientes experimentan pérdida visual en las dos primeras
décadas de la vida, éste es un grupo heterogéneo de enfermedades, y en algunos
pacientes la enfermedad se hace sintomática en periodos medios de la vida o
incluso más tarde. La pérdida de la visión central puede estar acompañada de
síntomas así como de evidencias electrofisiológicas de una disfunción de conos.
Igualmente, algunos pacientes, particularmente aquellos que desarrollan flecos
amarillentos extendiéndose en la periferia pueden desarrollar evidencia de
disfunción de conos y de bastones o presentar cuadros de retinitis pigmentaria
franca.
Actualmente
se considera que el FF y el Stargardt´s son la misma enfermedad, representando
el FF un estado más avanzado y extendido de almacenamiento de lipofucsina y de
daño a nivel del EPR. En función de los hallazgos angiográficos y de la
apariencia del fondo ocular en el momento de presentación los pacientes con FF
o Stargardt´s se subdividen en 4 grupos:
1.
Fondo ocular color bronce y silencio coroideo.
Es el estadío más precoz de la Enfermedad de Stargardt y el fundus flavimaculatus. El fondo de ojo es prácticamente normal excepto por el típico silencio coroideo en la angiofluoresceingrafía.
Es el estadío más precoz de la Enfermedad de Stargardt y el fundus flavimaculatus. El fondo de ojo es prácticamente normal excepto por el típico silencio coroideo en la angiofluoresceingrafía.
2.
Maculopatía atrófica con o sin flecos amarillentos.
Es lo que clásicamente se ha llamado Enfermedad de Stargardt. Inicialmente la pérdida de EPR puede ser tan mínima que en algunos pacientes sólo se pone de manifiesto al hacer la angiografía. También la aparición de fondo color bronce y silencio coroideo puede no ser evidente en la primera década de la vida. Sin embargo, más tarde aparecen las lesiones amarillentas y el almacenamiento de lipofuscina se hace evidente. El grado y el patrón de la zona de atrofia en el área macular varían y no siempre se correlaciona con el grado de pérdida visual. Es muy común que aparezca un patrón en ojo de buey, que en algunos casos les permite conservar agudezas visuales de unidad hasta la edad de 40 años. Estos pacientes pueden desarrollar en ocasiones cambios periféricos a nivel del EPR y ocasionalmente pueden desarrollar membranas neovasculares subretinianas que producen lesiones disciformes en la mácula.
Es lo que clásicamente se ha llamado Enfermedad de Stargardt. Inicialmente la pérdida de EPR puede ser tan mínima que en algunos pacientes sólo se pone de manifiesto al hacer la angiografía. También la aparición de fondo color bronce y silencio coroideo puede no ser evidente en la primera década de la vida. Sin embargo, más tarde aparecen las lesiones amarillentas y el almacenamiento de lipofuscina se hace evidente. El grado y el patrón de la zona de atrofia en el área macular varían y no siempre se correlaciona con el grado de pérdida visual. Es muy común que aparezca un patrón en ojo de buey, que en algunos casos les permite conservar agudezas visuales de unidad hasta la edad de 40 años. Estos pacientes pueden desarrollar en ocasiones cambios periféricos a nivel del EPR y ocasionalmente pueden desarrollar membranas neovasculares subretinianas que producen lesiones disciformes en la mácula.
El test
de visión de colores normalmente muestra una alteración leve en el eje
rojo-verde. Muchos pacientes muestran un alargamiento de la adaptación a la
oscuridad. Los hallazgos electrorretinográficos gener0almente son normales o
discretamente alterados.
3.
Maculopatía atrófica con signos y síntomas tardíos de retinitis pigmentosa.
Estos son similares a los del grupo dos pero en edades más tardías de la vida aparecen signos y síntomas y signos de retinitis pigmentosa incluyendo la ceguera nocturna y anormalidades del ERG fotópico (en condiciones de luz y que traduce disfunción de conos) y escotópico (en condiciones de oscuridad que traduce disfunción de bastones).
Actualmente se considera que estos pacientes padecen realmente una Distrofia de conos y bastones producida por mutaciones severas en ABCA4.
Estos son similares a los del grupo dos pero en edades más tardías de la vida aparecen signos y síntomas y signos de retinitis pigmentosa incluyendo la ceguera nocturna y anormalidades del ERG fotópico (en condiciones de luz y que traduce disfunción de conos) y escotópico (en condiciones de oscuridad que traduce disfunción de bastones).
Actualmente se considera que estos pacientes padecen realmente una Distrofia de conos y bastones producida por mutaciones severas en ABCA4.
4.
Flecos amarillentos no asociados a atrofia macular.
Es el
cuadro clínico descrito por Franceschetti, el Fundus Flavimaculatus. Estos
pacientes pueden tener lesiones amarillentas centrales y paracentrales
asociados con mínima evidencia angiográfica o fundoscópica de atrofia del EPR
entre estas lesiones. Suele haber silencio coroideo. La agudeza visual puede
ser normal si el centro de la fóvea no está afectado por una de estas lesiones,
aunque muchos pacientes tienen un gran fleco en la foveola y agudeza visual
disminuida. En ausencia de información del resto de la familia y en ojos con no
muy clara evidencia de silencio coroideo puede ser muy difícil o imposible de
diferenciarlos con una distrofia en patrón simulando FF.
PRONOSTICO
Los hallazgos fundoscópicos y la pérdida visual generalmente son simétricos en ambos ojos, aunque ocasionalmente uno de los dos ojos puede estar más afectado. También se sabe que generalmente los miembros de una misma familia suelen evolucionar igual en cuanto al comienzo desarrollo y gravedad de la pérdida visual, aunque existen excepciones, ya que puede haber heterogeneidad genética en una misma familia. En cuanto al pronóstico visual, en un estudio observacional hecho en 95 pacientes con FF o Stargardt´s se ha visto que a los 19 años las probabilidades de mantener una agudeza visual > 20/40 en al menos un ojo son del 52%, del 32% a los 29 años y del 22% a los 39 años. Una vez que la AV ha alcanzado este nivel de 20/40 (0,5), tiende a disminuir rápidamente y se estabilizará en 20/200 (0,1).
Los hallazgos fundoscópicos y la pérdida visual generalmente son simétricos en ambos ojos, aunque ocasionalmente uno de los dos ojos puede estar más afectado. También se sabe que generalmente los miembros de una misma familia suelen evolucionar igual en cuanto al comienzo desarrollo y gravedad de la pérdida visual, aunque existen excepciones, ya que puede haber heterogeneidad genética en una misma familia. En cuanto al pronóstico visual, en un estudio observacional hecho en 95 pacientes con FF o Stargardt´s se ha visto que a los 19 años las probabilidades de mantener una agudeza visual > 20/40 en al menos un ojo son del 52%, del 32% a los 29 años y del 22% a los 39 años. Una vez que la AV ha alcanzado este nivel de 20/40 (0,5), tiende a disminuir rápidamente y se estabilizará en 20/200 (0,1).
La edad
de comienzo de la pérdida visual y la gravedad de pérdida visual son
generalmente mayores en pacientes con lesiones amarillentas muy extendidas en
el fondo ocular (fundus flavimaculatus). Las posibilidades de encontrar cambios
en el ERG y el EOG son mayores también en pacientes con FF y signos y síntomas
de Distrofia de Conos y Bastones. Por ello, los estudios electrofisiológicos
van a tener valor pronóstico, sobre todo en pacientes jóvenes en los que las
lesiones amarillentas son todavía mínimas. Estos pacientes presentan también de
forma más frecuente lesiones secundarias a traumatismos oculares, y así se han
descrito la aparición de complicaciones graves, por lo que se aconseja evitar
los traumatismos directos en la medida de lo posible.
La
realización de técnicas de rehabilitación visual y el uso de ayudas visuales en
este grupo de pacientes suelen ser un éxito, por lo que hay que recomendarlo
siempre. Es especialmente importante recomendar la utilización de filtros
Corning, ya que además de mejorar la adaptación a la oscuridad de estos
pacientes, podrían disminuir la acumulación de material anómalo a nivel del
EPR, retrasando el daño que éste ocasiona y por lo tanto enlenteciendo la
progresión de la enfermedad.
Distrofia
Macular autosómica dominante Stargardt-Like
La distrofia macular Stargardt-like autosómica dominante es una de las distrofias maculares de comienzo precoz en que se ha identificado el gen causante (ELOVL4) en 6p, una región con numerosos genes implicados en otras distrofias retinianas (RP, Distrofia de conos y bastones, Amaurosis congénita de Leber, Drusas dominantes de comienzo precoz, Distrofia macular de North Carolina y Atrofia corioretiniana bifocal progresiva). ELOVL4 se expresa en los segmentos internos de los fotorreceptores. El gen codifica para una proteína implicada en la elongación de los ácidos grasos de cadena larga. Zhang y colaboradores han hipotetizado que la similitud con el fenotipo de Stargardt´s recesivo puede ser consecuencia de una alteración de la actividad de ABCA4 en un ambiente anormal por la alteración de esas “grasas”, lo que conduciría a alteraciones bioquímicas similares en ambas enfermedades.
La distrofia macular Stargardt-like autosómica dominante es una de las distrofias maculares de comienzo precoz en que se ha identificado el gen causante (ELOVL4) en 6p, una región con numerosos genes implicados en otras distrofias retinianas (RP, Distrofia de conos y bastones, Amaurosis congénita de Leber, Drusas dominantes de comienzo precoz, Distrofia macular de North Carolina y Atrofia corioretiniana bifocal progresiva). ELOVL4 se expresa en los segmentos internos de los fotorreceptores. El gen codifica para una proteína implicada en la elongación de los ácidos grasos de cadena larga. Zhang y colaboradores han hipotetizado que la similitud con el fenotipo de Stargardt´s recesivo puede ser consecuencia de una alteración de la actividad de ABCA4 en un ambiente anormal por la alteración de esas “grasas”, lo que conduciría a alteraciones bioquímicas similares en ambas enfermedades.
La
asociación de distrofias maculares con mutaciones de genes que codifican
proteínas que participan en el metabolismo de los ácidos grasos puede
proporcionar nuevas perspectivas en la patogénesis de la Degeneración Macular
Asociada a la Edad. Recordar la hipótesis de que la DMAE podría estar producida
por aterosclerosis de los vasos coroideos que nutren la retina externa.
El
Stargardt´s dominante se caracteriza por una pérdida precoz de la visión,
cambios atróficos en la mácula con o sin flecks, relativamente buena función
visual, mínimos defectos en la visión de colores y ausencia de cambios
significativos en el ERG. En ellos se hace especialmente importante hacer el
diagnóstico diferencial con las Distrofias en Patrón y las Distrofias de Conos
Dominantes.
|
Stargardt´s Dominante
|
Distrofia en Patrón AD
|
Distrofia de Conos AD
|
|
|
Modo de herencia
|
AD
|
AD
|
AD
|
|
Gen
|
ELOVL4
|
Periferin/RDS
|
Variable
|
|
Presentación
|
? AV inexplicable
Mácula atrófica moteada |
Variable
|
Hemeralopia + fotofobia + mácula granular
|
|
Síntoma principal
|
Disminución de visión
|
Disminución de visión
|
Disminución de visión
Fotofobia Hemeralopia Defecto visión colores |
|
Visión
|
50% 0,5 a los 20 años
Progresivo |
Variable
|
20%< 0,5 a los 20 años
|
|
Mácula
|
Lesión atrófica
Flecks en el FO |
Acúmulo de pigmento
Raro flecks |
Mácula granular
Atrofia mácula en ptes > Raro flecks |
|
Nervio Optico
|
Palidez temporal
|
Normal
|
Normal
|
|
Silencio coroideo
|
No
|
No
|
No
|
|
Campo Visual Periférico
|
Normal
|
Generalmente normal
|
Generalmente normal
|
|
Visión colores
|
Normal
|
Normal
|
Discromatopsia con eje claro
|
|
ERG
|
Amplitud flicker puede estar ? en ptes mayores
con t implícito normal
|
Variable
|
? respuestas fotópicas
|
Fuente:
Dra. Rosa María Coco Martín.
Oftalmóloga del Instituto de Oftalmobiología Aplicada (IOBA)
Dra. Rosa María Coco Martín.
Oftalmóloga del Instituto de Oftalmobiología Aplicada (IOBA)
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