Implicancias farmacoterapéuticas y
legales del uso off label de medicamentos: el caso del uso oftálmico de los
anti-VEGF en Argentina
El
documento oficial de información de un medicamento es su ficha técnica (cuyo
término análogo en inglés es “labeling”), elaborada por una empresa
farmacéutica que ha decidido comercializar un medicamento en un país
determinado y que ha de ser evaluada y aprobada por las Autoridades Sanitarias
para obtener el registro correspondiente.
La
información que contiene debe ser congruente con los resultados de los estudios
farmacológicos, clínicos y tecnológicos (forma de dosificación, estabilidad,
excipientes, etc) presentados en los documentos de registro.
Por
los motivos antes descriptos, el uso de medicamentos bajo las condiciones que
se describen en la ficha técnica (labeling) asegura que su eficacia, seguridad
y calidad han sido evaluadas científicamente. Por tanto, la ficha técnica
constituye un documento oficial que podría ser utilizado en los tribunales como
referencia para juzgar la conducta profesional de un médico.
Tomando
esto en consideración podría decirse que, cuando se prescribe y dispensa fuera
de lo concretamente especificado, uso off label, ni la eficacia ni la seguridad
de este uso pueden garantizarse. A pesar de esto, este tipo de uso es muy
frecuente para algunos grupos de fármacos y en ciertas condiciones clínicas,
como pediátrica, ya que los ensayos de nuevas drogas aún no son comunes en
niños, y pacientes adultos con cáncer donde ante la falla de las alternativas
terapéuticas disponibles es frecuente el uso de otras alternativas en forma off
label.
Algunos
estudios indican que los medicamentos se utilizan en condiciones diferentes de
las aprobadas hasta en el 1 % de los tratamientos a nivel general, llegando al
50% en áreas como oncología.
DEFINICIONES
DE USO OFF LABEL
En
forma general el uso fuera de ficha técnica o uso off label ha sido definido
por algunos autores como “la prescripción de un fármaco en una manera diferente
a la aprobada por la agencia reguladora”.
De
esta definición se desprende que dicho uso contempla al menos tres
circunstancias diferentes: a) Uso del Fármaco en una indicación totalmente
distinta a la aprobada en ficha técnica. b) Uso del Fármaco en la misma
indicación aprobada pero en distintos subgrupos de pacientes (pacientes
pediátricos o mujeres embarazadas por ejemplo) c) Uso del Fármaco en
condiciones distintas a las aprobadas, por ejemplo a mayor o menor dosis, una
duración de tratamiento distinta, o por una vía de administración diferente de
la autorizada. Estos usos provienen en general de un presunto efecto de clase
de la droga, de la extensión de formas más leves de una indicación aprobada,
extensión de condiciones relacionadas, de la expansión a alguna condición
fisiológica similar o por extensión de condiciones cuyos síntomas se solapan
con los de las indicaciones aprobadas
EL
USO OFF-LABEL ES LEGAL? El uso off label debe diferenciarse del uso experimental,
lo cual implica el uso del fármaco (en gran parte de los casos aun no
comercializado) en el contexto de un protocolo de estudio clínico aprobado (por
un comité de ética) para comprobar algún objetivo específico relacionado con la
efectividad o seguridad del mismo. El objetivo del uso off label no consta en
la investigación sino en la práctica de la medicina, es decir el tratamiento de
para un paciente en particular con una alternativa no aprobada por la autoridad
sanitaria pero que se encuentra disponible comercialmente para ser usada. En la
mayor parte de los países, el uso off-label de medicamentos aprobados no está
regulado, pero es legal.
Las
Agencias Sanitarias, como la FDA (EEUU), EMA (Europa), ANMAT (Argentina) o
ANVISA (Brasil), fueron concebidas para regular el etiquetado, comercialización
y distribución de drogas, sin involucrarse en las decisiones relacionadas con
el criterio de los profesionales6 Estas agencias protegen a los usuarios de los
potenciales abusos de los fabricantes pero no se involucran con la prescripción
que depende del criterio de los médicos a quienes se les considera
intermediarios entre los fabricantes y el público. Una excepción a esto es el
uso de algunas sustancias controladas, tales como los opiáceos los cuales no pueden
legalmente ser recetados en los Estados Unidos, excepto para propósitos
aprobados
A
pesar de ser una práctica legal, la misma implica mayores responsabilidades,
principalmente legales, para el prescriptor, sobre todo ante la aparición de un
evento adverso. Es fundamental por supuesto que el profesional respalde su
accionar con bibliografía científica, valida y suficiente que avale la utilidad
de dicho uso off label, pero resulta complicado por parte del profesional
conocer el alcance ético y legal de su práctica, si algunas autoridad sanitaria
reguladoras siquiera se preocupa en definir correctamente el término. Algo
similar ocurre con los responsables o médicos auditores de la seguridad social,
que en principio y para evitar responsabilidades y costos, pueden desconocer
estos usos dejando al paciente sin cobertura, pudiéndose de esta forma
comprometerse el acceso a los tratamientos.
En estos casos, donde las autoridades
sanitarias e incluso los comités de ética no se involucran, el respeto de la
voluntad del paciente también puede verse afectada, no solo por contar con una
condición (falta de opciones terapéuticas aprobadas efectivas, falta de
accesibilidad a las mismas o condiciones de orfandad) que lo obliga al uso de
una tecnología no aprobada en dicha indicación, sino también por la asimetría
de información existente entre el mismo y el profesional que lo posiciona en un
lugar de inferioridad ante la ausencia de un soporte escrito y entendible del
porqué de la necesidad del tratamiento y sus respectivos riesgos.
Por
otro lado, el único que puede solicitar la modificación de la ficha técnica de
un medicamento en cuanto a indicaciones es el fabricante, para lo cual debe se
debe atravesar un largo y costoso proceso4 Es decir que un fármaco que posee aprobado
una determinada indicación, no solo ha pasado por los rigurosos filtros que
exigen la demostración de eficacia y seguridad, sino también por un riguroso
análisis económico y financiero. De esta forma, una empresa puede dejar de
solicitar una licencia por razones comerciales que van desde la falta de
interés en ese mercado, al hecho que ese mismo productor, o algún competidor o
socio con el que posee acuerdos comerciales, ya posee cubierto ese mercado con
otro fármaco que le es económicamente más rentable (El desinterés del
fabricante en modificar las fichas técnicas es objeto de gran controversia y no
será analizado en profundidad presente artículo).
En este contexto sería ideal que las
autoridades sanitarias poseyeran una actitud activa en la búsqueda de
información y aprobación de nuevas indicaciones. Sin embargo esto no ocurre,
aun existiendo un sustancial volumen de excelentes publicaciones que sugiera la
utilidad y seguridad de un determinado fármaco para un uso no aprobado.
NECESIDAD
DE REGULACION ESPECÍFICA Esta situación de ambigüedad o falta de regulación
específica es común en muchos países, especialmente en América Latina. Pocos
países han regulado específicamente en este tema, siendo España, con su Real
Decreto 1015/2009, un ejemplo11. Este Decreto no solo define con mayor claridad
el concepto de uso off label según la Autoridad Sanitaria Española sino que,
establece las situaciones y condiciones para su uso, planteando además las
responsabilidades y obligaciones de los otros actores: médico prescriptor,
laboratorio productor y Agencia Sanitaria.
El
artículo 13 de este decreto, puntualiza que el uso off label es de “carácter
excepcional” y que se limita a “situaciones en las que se carezca de
alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente”,
“respetando el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario”. Vale
considerar que en este punto pueden existir situaciones donde un medicamento
usado en forma off label puede resultar más eficaz, más seguro o más eficiente
que la “alternativa terapéutica autorizada”, habilitándose de esta forma un
espacio de imprecisión.
Estos
autores creen que los vacíos legales referidos al uso off-label, que existen en
gran parte del mundo pero sobre todo en Latinoamérica, deben ser cubiertos por
normativas, de organizaciones internacionales, que contemplen que para
considerar la prescripción de medicamentos en forma off label o fuera de ficha
técnica se deban cumplir con ciertos criterios como por ejemplo: A) Que exista
evidencia científica contrastada y suficiente de eficacia y seguridad para el
uso que se propone. Evidencia preferentemente analizada por las Autoridades
Sanitarias, Facultades de Farmacia y/o Centros de Información de Medicamentos
independientes, quienes deberían emitir recomendaciones en respuesta a la
demanda de profesionales o instituciones. B) Que su utilización esté refrendada
por un protocolo en el que conste toda la evidencia que avala su uso en la
indicación “off label” específica. C) Notificar a la autoridad sanitaria
competente en forma individual o a través de las asociaciones médicas o
farmacéuticas del uso off-label, a los fines de articular el uso con los
distintos niveles de farmacovigilancia. D) Que se solicite a los pacientes que
van a ser sometidos a un tratamiento “off label” su previo consentimiento
informado según el correspondiente protocolo. Dicho consentimiento debería ser
aprobado por un correspondiente comité de etica. E) Que en el caso de que haya
una petición “off label” de carácter individual para un paciente, se adjunte,
además del tratamiento, el consentimiento informado del paciente, la evidencia
disponible y la historia clínica del paciente con los argumentos médicos que
avalen la solicitud. F) Que se extremen los sistemas de prevención de riesgos
relacionados con los medicamentos, en particular la identificación de efectos
adversos en pacientes que sean sometidos a un tratamiento “off label” para lo
cual es indispensable la articulación con el punto c).
IMPLICANCIAS DEL
USO OFF-LABEL EN LA FARMACOTERAPIA – EL CASO DE LOS ANTI-VGEF EN ARGENTINA
La
utilización off-label de medicamentos puede contribuir como se ha destacado
previamente a que el paciente acceda a tratamientos novedosos o bien a
tratamientos conocidos que por vacíos legales no son contemplados por un
sub-grupo importante de médicos. Un ejemplo claro de este último caso, es el
uso de Bevacizumab intravitreo para el tratamiento de la Degeneración Macular
Asociada a la Edad (DMAE).
Aspecto
positivo del uso off label de Bevacizumab en DMAE La DMAE constituye una de las
principales causa de ceguera en el mundo siendo sus complicaciones
neovasculares (DMAE-NV) responsables del 90% de las mismas12. Ranibizumab
(Lucentis) y Bevacizumab (Avastin) son los fármacos que han demostrado mayor efectividad
en el tratamiento de la DMAE-NV. Ambos fármacos derivan del mismo anticuerpo
monoclonal, inhiben activamente todas las formas biológicamente del VEGF
(factor de crecimiento asociado a la patogenia de la enfermedad) se aplican por
vía intravitrea y se encuentran disponibles comercialmente. Las diferencias
entre ambos radican fundamentalmente en el precio de las dosis intravitreas (U$
3000 vs U$100 cada dosis de RNB y BVZ respectivamente) y en el hecho que uno se
encuentra aprobado y autorizado para su uso intravitreal en el tratamiento de
la DMAE (RNB), mientras que el otro (BVZ) se utiliza en forma off label13. El
uso off-label de BVZ para el tratamiento de la DMAE-NV comenzó en la etapa
previa a la aprobación definitiva del Ranibizumab, posterior a que este habría
demostrado en los ensayos clínicos pivótales, excelentes resultados y una gran
diferencia con respecto a las demás alternativas disponibles.
La
aparente similitud de eficacia y seguridad con Ranibizumab demostrado por una
importante cantidad de estudios, condujo a que el uso de Bevacizumab se
generalizara, a lo que se sumó la diferencia sustancial de costos que hizo que
dicho uso continuara en el tiempo aun con el Ranibizumab en el mercado. El gran
debate generado respecto a cuál debía utilizarse impulso incluso la realización
de ensayos clínicos randomizados comparativos directos doble ciego, que
demostraron la ausencia de diferencias en cuanto a eficacia14. A pesar de esto
Genentech dueño de ambas drogas no planea licenciarlo para este uso y ninguna
autoridad sanitaria ha cambiado la licencia de las mismas. Sin embargo,
independientemente de la eficacia intrínseca que los fármacos posean, si
consideramos que dichos tratamientos solo retardan la progresión y reactivacion
de la enfermedad, una variable que afecta negativamente sobre la AV de los
pacientes y que como tal puede influir sobre la efectividad final de los
tratamientos, son los tiempos o retrasos en el acceso a los mismos .Pacientes
con diferentes vías de acceso pueden tener diferentes retrasos y por tanto
mejor o peor pronóstico.
En
Argentina, como en muchos países del mundo, ambos fármacos conviven como las
principales estrategias terapéuticas para el tratamiento de la degeneración
macular, con la particularidad de que en este país las vías de acceso a uno u
otro fármaco son completamente diferentes. El Ranibizumab cuenta con el
reconocimiento tanto de las autoridades sanitarias como también de muchas obras
sociales. Si bien el tratamiento es normalmente cubierto, el elevado costo del
tratamiento lleva a que las obras sociales exijan la revisión de cada caso en
forma individual, para lo cual se solicita el cumplimiento de una serie de
trámites administrativos y estudios que cuanto menos requiere de organización,
autocompromiso y movilidad, tornándose en una tarea muy laboriosa si
consideramos que hablamos de pacientes de edad avanzada. Dado que el comienzo
del tratamiento sin la aprobación de su obra social conlleva un riesgo
financiero considerable para el paciente, el inicio del tratamiento se demora.
Por
su parte el Bevacizumab, al ser utilizado en forma off label, no es reconocido
por la seguridad social, debiendo ser el mismo financiado en un 100% por el
paciente quien debe afrontarse a la decisión de optar y pagar por un fármaco sin
reconocimiento formal pero que a priori le permitiría acceder en forma más
rápida al tratamiento, o arriesgarse a esperar por Ranibizumab. A su vez esta
diferencia de vías también puede influir sobre el número de dosis disponibles,
ya que por un lado el número de dosis estará limitado por aquellos que la obra
social reconozca y entregue y por el otro será la disponibilidad a pagar del
paciente el limitante del número de dosis aplicadas. En trabajos previos15 la
hipotesis respecto a si las diferencias existentes en la accesibilidad a las
dosis puede generar diferencias en efectividad fue corroborada mediante el
seguimiento de dos cohortes de pacientes que, con un diagnostico confirmado de
Degeneración Macular, iniciaban tratamiento con uno u otro fármaco.
Pudo observarse que a) en ambas cohortes se
producía una pérdida significativa de la agudeza visual durante el tiempo
transcurrido entre la consulta del oftalmólogo y la instauración definitiva del
tratamiento, b) que existía una correlación estadística entre la agudeza visual
perdida y el tiempo transcurrido, y que finalmente c) el tiempo consumido en
Argentina en ambas cohortes era significativamente superior a lo relevado en
otros países (Tabla 1 , VER ENLACE: http://vision2020la.files.wordpress.com/2013/07/6-tabla-1.pdf
)
Al compararse ambas cohortes entre sí, se
observó que el tiempo de demora en el grupo de Ranibizumab, era casi el triple
que el consumido por el otro grupo y que por otro lado este grupo recibió
significativamente menor cantidad de dosis que el grupo tratado con
Bevacizumab. Esto finalmente conlleva a la existencia de diferencias en las
efectividades de los tratamientos medidas por los cambios de agudeza visual y
la proporción de pacientes que pierden menos de 15 letras. Al año de
seguimiento se observa que mientras el grupo tratado con Ranibizumab obtiene
resultados similares a los obtenidos por los grupos placebos de los Ensayos
Clinicos, el grupo tratado con Bevacizumab logra resultados inferiores a los
logrados por los ensayos clínicos (-0,27 letras de AV promedio y 78%), pero
similares a los obtenidos por Ranibizumab en la practica clínica habitual de
otros sistemas de Salud
Estos resultados están demostrando que el
fármaco con mayores costos sanitarios, es el que obtiene peores resultados y no
por ser menos eficaz, sino por estar introducido en un sistema burocratizado
que restrige el acceso a las dosis. En este contexto el uso off label de
Bevacizumab parecería ser una alternativa viable por su mayor accesibilidad.
Aspecto
negativos del uso off label de Bevacizumab en DMAE El carácter off label (por
cambio de via de aplicación) del uso de Bevacizumab conlleva, sin embargo, a
que no existan controles respecto a su fraccionamiento. Las dosis off label
intravitreas de Bevacizumab que se utilizan en oftalomologia se obtienen de
fraccionar el vial comercialmente disponible. Cada vial de Avastin ® contiene
100 mg de bevacizumab, suficiente para 80 dosis de 1,25 mg, sin embargo, sería
difícil de extraer esta cantidad exacta y en general se fraccionan dosis de 0,1
a 0,12 ml (2,5 o 3 mg), obteniéndose en promedio 30 a 35 dosis. A pesar de las
posibles pérdidas de farmaco, existe una importante diferencia entre el costo
de mercado de las dosis y la división obtenida de dividir el costo del fármaco
sobre la cantidad de dosis extraidas aun con un conteo bastante conservador de
10 dosis por vial (U$250 vs U$75).
A
su vez cualquier fraccionamiento de frascos multidosis tiene algún riesgo de
contaminación microbiana y se ha propuesto que algunos aumentos de la PIO e
inflamaciones podría ser debido a las partículas (proteínas agregadas y
partículas con tamaño superior a 1mm) presentes en las dosis off-label bevacizumab
cuando el mismo es típicamente re envasado en jeringas de plástico.
Este
tipo de repercusiones puede minimizarse si el procedimiento es realizado por
personal idóneo en condiciones asépticas,pero para esto por supuesto es
necesario invertir en instalaciones y mano de obra calificada.
En estos casos, muchos oftalmólogos ven como
alternativa preparar la dosis en la sala de tratamiento inmediatamente antes a
la administración El brote de infecciones oculares producidas en florida en el
año 2011, llevó a que la FDA emitiera una alerta sobre el riesgo del uso off
label de Bevacizumab, advirtiendo a los profesionales que los mismos “deben ser
conscientes de que el reenvasado medicamentos estériles sin técnica aséptica
adecuada puede comprometer la esterilidad del producto, lo que podría poner al
paciente en riesgo de infecciones microbianas”.
Cabe aclarar, sin embargo, que todas las dosis
responsables de este brote fueron reenvazadas en la misma farmacia, desde un
mismo vial siendo imposible discriminar el origen de dicha contaminación .
Por
otra parte la conclusión del hecho no debe ser que el uso de Bevacizumab
intravitreo es riesgoso, sino que el verdadero riesgo se ubica sobre la falta
de controles de calidad adecuados, ya que quizás esto podría haberse evitado si
se hubiesen llevado a cabo estudios microbiológicos de dicha partida de dosis
intravitreas. De esta manera si bien el uso off label, otorga a los pacientes
una opción terapéutica más accesible que por esta misma condición arroja
mejores resultados terapeutico, la misma condición de off label genera que el
paciente se exponga a un mayor riesgo en cuanto a seguridad, que su cobertura
pueda ser negada por la seguridad social, debiendo incluso recurrir a recursos
de amparos para poder acceder, e incrementa el costo de la dosis. El incremento
del precio y la falta de cobertura, conlleva a que el tratamiento en base a
Bevecizumab se vea condicionado por la disponibilidad económica del paciente,
quien a la hora de iniciar el tratamiento y por cada dosis adicional que se le
indique, deberá ponderar el beneficio marginal que pueden obtener en su visión
con el costo que esto le imprime sobre su economía. A esto puede sumarse la
desconfianza subcitada por la información asimétrica existente, que imprime
dudas en el paciente sobre la necesidad real y la urgencia de dicha dosis.
Estos factores hacen que el acceso al tratamiento con Bevacizumab pueda estar
restringido en personas sin capacidad de pago o bien que su continuidad y
efectividad a largo plazo (es un tratamiento crónico) pueda verse afectada.
CONCLUSIONES
El
uso off label de medicamentos no es ilegal, no consiste en un trabajo
experimental, y es bastante frecuente en algunas especialidades aportando en
muchos casos soluciones ante el fracaso o falta de disponibilidad de fármacos
aprobados.
Es
precisamente la falta de opciones terapéuticas aprobadas efectivas o la falta
de accesibilidad a las mismas las principales razones que motivan a los
profesionales a incursionar en nuevas opciones, trayendo en algunos casos
beneficios para los pacientes como se demuestra en el caso del uso off label de
Bevacizumab para el tratamiento de la DMAE.
Sin
embargo, la falta de regulación específica de esta práctica expone a
profesionales, instituciones y pacientes a mayores riesgos y costos, que como
en el caso del ejemplo aquí dado puede traer consigo una disminución del
acceso, la efectividad o la seguridad de los tratamientos. Este tipo de
problemas, y el caso ejemplificado en particular, deberían ser abordados por la
autoridades sanitarias en cuestión a quien correspondería expedirse respecto a
esta práctica, y caso de avalarlas, establecer un marco de control sobre cómo
debe realizarse, quien debe realizar por ejemplo los fraccionamientos y bajo
que marcos de la calidad, reglamentar la información mínima que debe ser
brindada al paciente al momento de la decisión y también regular los precios y
coberturas de dichos medicamentos, para poder de esta forma asegurar el acceso
y la seguridad de su población.
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