Comparar los resultados de distintos tratamientos, drogas en investigación y ensayos clínicos que tratan la atrofia geográfica en la degeneración macular asociada con la edad
La degeneración macular asociada con la edad (DMAE) es causa de ceguera y discapacidad visual en adultos mayores de 60 años, en todo el mundo desarrollado. La prevalencia y gravedad de la DMAE aumenta con la edad. En el año 2004 el Grupo de investigación de la prevalencia de enfermedades oculares (Eye Diseases Prevalence Research Group) estimó que la DMAE afecta de de 1.75 millones en los Estados Unidos y se espera que esta cifra alcance 3 millones en los próximos 10 años.
La DMAE puede clasificarse en exudativa (neovascular) o seca (atrófica). La exudativa se caracteriza por la neovascularización coroidal (NVC): formación de nuevos vasos frágiles debajo de la retina que exudan plasma y a veces sangran, formando tejido cicatrizal, que puede comprometer grave e irreversiblemente la agudeza visual. Aunque constituye solo 10-15% de los casos, la DMAE exudativa es responsable del 80% de los casos de ceguera por DMAE.
La DMAE seca, por el contrario, no presenta vasos exudativos por NVC, la pérdida de visión se produce gradualmente a lo largo de los años. Su forma más grave es la atrofia geográfica, una degeneración del epitelio pigmentario retiniano (EPR) que causa aproximadamente 21% de los casos de ceguera en Norteamérica. La degeneración del EPR provoca la muerte de células fotorreceptoras causando pérdida irreversible de visión. No hay tratamientos aprobados para la atrofia geográfica.
Uno de los primeros signos de DMAE es la formación de depósitos subretinianos llamados drusas, estas contienen gran cantidad de material intracelular y extracelular como varias proteínas y complejos del sistema inmune, lo que indicaría que la DMAE seca, como la ateroesclerosis y otras patologías seniles tiene un importante componente inflamatorio. Sin embargo, aunque las drusas grandes y blandas parecieran predisponer a la DMAE, su ablación con láser no reduce el riesgo de desarrollar NVC, atrofia geográfica o pérdida de agudeza visual. Por lo tanto, no queda claro si las drusas provocan la DMAE o son síntomas de un proceso subyacente.
En la última década, al descubrirse tratamientos para retardar la progresión de la DMAE exudativa, el desarrollo de nuevas drogas pasó a concentrarse en la DMAE seca y la atrofia geográfica. A pesar de que todavía sigue evolucionando el conocimiento de la patofisiología de la atrofia geográfica, se están desarrollando gran cantidad de agentes para tratar la atrofia geográfica basados en supuestas causas. Estas pueden dividirse en cinco categorías: intervención anti-inflamatoria, inhibición del complemento, suplementación de factor trófico, alivio del estrés oxidativo y reducción de las toxinas retinianas.
Intervención antiinflamatoria: Aunque no sea ha dilucidado cual es primaria y cual secundaria, la presencia de elementos inflamatorios en relación con las drusas y las atrofia geográfica ha conducido a la evaluación de drogas anti-inflamatorias contra la DMAE seca y atrofia geográfica.
Dos ensayos clínicos fase I de pacientes con edema macular diabético y DMAE exudativa tratados con sirolimus (rapamycina) mostraron mejora en la agudeza visual que pareciera estar asociada con la disminución del grosor foveal. Aunque es poco probable que la reducción de VEGF sirva a los pacientes con atrofia geográfica, el efecto antiinflamatorio del sirolimus puede servir para disminuir la activación de la cascada de complemento y la formación de drusas.
Inhibición del complemento: Observaciones histológicas y clínicas indican que la desregulación del sistema de complemento puede intervenir en la conversión de DMAE seca a exudativa. A pesar de que un estudio reciente indica lo contrario, existen importantes pruebas epidemiológicas que señalan que la cascada de complemento participa en la patogénesis de la DMAE, existiendo por lo tanto la posibilidad de que los inhibidores del complemento puedan “neutralizar” la respuesta inflamatoria en la DMAE incipiente. El tridecapeptido cíclico POT-4 fue diseñado para suprimir el sistema de activación del complemento y existe una fórmula de gel intravítreo que permite la liberación lenta y sostenida de la droga.
ARC-1905 es un potente inhibidor selectivo del factor C5, que podría proporcionar beneficios terapéuticos sin alterar las funciones inmunoprotec -toras del sistema de complemento. Lo mismo ocurre con eculizumab, droga que, como las demás, está siendo investigada, específicamente en un estudio fase II para evaluar su seguridad y eficacia en pacientes con DMAE seca y atrofia geográfica.
Suplementación de factor trófico: El factor neutotrófico ciliar (FNTC) demostró retardar la degeneración retiniana en retinitis pigmentosa, como así también retarda la pérdida celular y funcional en enfermedades neurodegenerativas. A pesar de su potencial, el FNTC no ha sido evaluado para su uso en ojos humanos por carecer de un sistema de liberación sostenida efectivo.
Alivio del estrés oxidativo: el estrés oxidativo interviene en muchas enfermedades seniles. La retina es especialmente susceptible al estrés oxidativo por su elevado consumo de oxígeno, concentración de ácidos grasos poliinsaturados y exposición a la luz. En el 2001 el Age-Related Eye Disease Study (AREDS) mostró que altas dosis diarias de antioxidantes, betacaroteno, vitamina C y E, zinc y cobre redujo la progresión de la DMAE 25 % en un plazo de 5 años. Aunque no hay pruebas de que esta fórmula retarde el desarrollo de atrofia geográfica, estos resultados alentaron el desarrollo de antioxidantes tópicos para el tratamiento de DMAE seca y atrofia geográfica como OT-551 y AL 8309A
Reducción de toxinas retinianas: Una característica preponderante de la atrofia geográfica es la acumulación excesiva de desechos celulares o lipofuscina dentro del EPR. La lipofuscina es una amalgama autofluorescente de lípidos, proteínas y derivados de la vitamina A. En imágenes de fondo de ojo se observan zonas de autofluorescencia intensa alrededor de las lesiones. Además, se mostró que la autofluorescencia precede la difusión de la lesión y la muerte de tejido celular, lo que sugiere cierta toxicidad en la lipofuscina.
Entre los tratamientos para reducir esta acumulación tóxica que se están investigando está el ACU-4429 y Fenretinide.
Diversos tratamientos farmacológicos propuestos para mitigar la patofisiología asociada con la atrofia geográfica han sido diseñados para atacar la enfermedad desde distintos frentes. Estos esfuerzos terapéuticos son tan diversos como los factores de riesgo que se cree inician o exacerban el proceso patológico y es muy probable que en los próximos 4 o 5 años uno o más de ellos logren su objetivo.
Es importante observar que una regla de oro de FDA para la eficacia del tratamiento de la DMAE en ensayos clínicos, requiere mejora y estabilización de la agudeza visual. En l atrofia geográfica, sin embargo los cambios en la agudeza visual no se correlacionan con la progresión de la enfermedad y por lo general se subestima la gravedad de la enfermedad. Recientemente, la FDA aceptó el índice de progresión del área de la lesión de la atrofia geográfica como primer objetivo para la eficacia del tratamiento. Esto acelerará el desarrollo terapéutico para los millones de pacientes que sufren esta enfermedad.
Conclusiones:
Los avances tanto en el conocimiento de la patofisiología de la atrofia geográfica como en tratamientos farmacológicos específicos podrían conseguir mitigar el daño retiniano y la pérdida de visión asociada con la atrofia geográfica.
♦ Síntesis y traducción: Dr. Martín Mocorrea, especialista en oftalmología.
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Fuente: http://www.intramed.net/
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