ANTI-ANGIOGENICOS SU CREADOR... MUY INTERESANTE!!!!!

Premio de Investigación Médica Clínica por el descubrimiento de VEGF como un mediador importante de la angiogénesis y el desarrollo de una terapia eficaz anti-VEGF para la degeneración macular húmeda , una de las principales causas de ceguera en los ancianos.

                                           Imagen: Napoleone Ferrara

El Lasker 2010 ~ DeBakey Investigación Médica Clínica  honra a un científico que descubrió el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un participante clave en la formación de vasos sanguíneos , y explotados estos conocimientos para descubrir un tratamiento eficaz para la degeneración macular húmeda relacionada con la edad (DMAE) .
Napoleone Ferrara ( Genentech ) ha proporcionado una terapia que puede , por primera vez , mejorar la vista a las personas con esta enfermedad, muchos de los cuales estaban destinados a la ceguera . Ferrara  ha descubierto la pieza clave para uno de los procesos más importantes en el organismo fisiológico y abrió un nuevo método para combatir un trastorno ocular grave.

La gente ha conocido desde tiempos de Aristóteles  que la sangre nutre el cuerpo , pero las bases moleculares de la formación de vasos sanguíneos sigue siendo misteriosa durante milenios. Algunas ideas iniciales surge del estudio de cáncer y trastornos oculares . A partir de finales del siglo 19 , los científicos informaron de que la proliferación de los vasos sanguíneos antes y durante la expansión del tumor y que el crecimiento rápido de tumores depende de un rico aporte vascular. Se documentó que las células tumorales liberan factores difusibles que la angiogénesis de crianza, la creación y remodelación de los vasos sanguíneos nuevos a partir de los ya existentes. El ojo, también podría alojar el crecimiento de vasos sanguíneos molestos , y en 1948 , Isaac C. Michaelson (Universidad de Glasgow ) propone que la retina contiene un factor angiogénico que contribuye a una forma de ceguera asociada con parto prematuro .

Estas ideas encontraron su primera aplicación clínica teórica en 1971, cuando Judah Folkman (Harvard Medical School) sugirió que la angiogénesis de restricción podría frustrar el cáncer. Aunque este concepto provocó gran actividad de investigación , nadie ganado mucha tracción en la identificación de factores angiogénicos fisiológico relevante - , o de hallar maneras de bloque , hasta el avance de Ferrara.

En la década de 1980 , muchos grupos informaron proteínas que promovió el crecimiento de las células vasculares.
 La tecnología disponible y la información, sin embargo, no permitía una fácil identificación de los genes responsables de su producción , que es esencial para confirmar las funciones de las moléculas biológicas.
A mediados de la década de 1980 , dos proteínas , ácidos y básicos factor de crecimiento fibroblástico (aFGF y bFGF , respectivamente )- se había convertido en favorito candidatos .
 Ellos estimularon las células de los vasos sanguíneos , así como una amplia gama de otras células a dividirse en la cultura y la angiogénesis inducida cuando se colocan en los sitios en un animal que normalmente carecen de los vasos sanguíneos. Sin embargo , el análisis de genes y FGFa bFGF reveló un inconveniente: no contenían la secuencia característica que permite que las proteínas para salir de las células. Era difícil explicar cómo una molécula intracelular podía difundir y rápida las células en los vasos sanguíneos vecinos para reproducirse y emigrar.

Cuando Ferrara comenzó una beca posdoctoral en la Universidad de California en San Francisco (UCSF ) en la década de 1980 , estaba estudiando células en particular en la glándula pituitaria que la vaca parecía que iba a ayudar a regular el desarrollo de vasos sanguíneos . Ferrara con estas células cultivadas en placas de laboratorio toma el caldo en el que crecieron . Cuando se añade este medio a las células que recubren los vasos sanguíneos , las células endoteliales vasculares , se repartieron vigorosamente. En contraste, las células de otros tejidos ignoran el material.
El principio activo por lo tanto cumplen los requisitos clave para ser una molécula secretada que provoca el crecimiento de las células endoteliales vasculares .
Ferrara persigue la proteína, después se trasladó a Genentech en 1988. El año siguiente, se aisló el gen que codifica las vacas , así como los seres humanos, y descubrió que su secuencia de aminoácidos no ha coincidido con la de cualquier proteína conocida . Este punto crucial que contenía una secuencia  permite que las proteínas puedan escapar de las células. Debido a que la molécula ejerce su efecto sólo en las células endoteliales vasculares , Ferrara llamó factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF).

Al mismo tiempo, un grupo independiente de Monsanto Company, dirigida por Daniel Connolly , descubrió el gen para el factor de permeabilidad vascular (VPF ), una proteína de los tumores conejillo de indias que Harold Dvorak (Harvard Medical School) que había identificado en 1983, sobre la base de su capacidad para fuga de incitar a los vasos sanguíneos . La comparación de secuencias mostró que los genes VEGF y VPF eran idénticos.

Sedientos de sangre
VEGF podría inducir la proliferación de los vasos sanguíneos células en cultivo , pero nadie sabía si lo hacia en los animales. Ferrara demostró que, en ratas , la actividad del gen VEGF se correlaciona temporalmente con el crecimiento de vasos sanguíneos y el vinculante VEGF se correlaciona espacialmente con los vasos sanguíneos . Sin embargo , estos vínculos no aclararon si VEGF instiga o simplemente acompaña a la angiogénesis. Para resolver esta cuestión , Ferrara quería evaluar si sofocar VEGF borra formación de nuevos vasos sanguíneos en un ser vivo. Así, procuró formas de frustrar la proteína en animales de experimentación .

Inactivación de los VEGF gen siempre uno de esos métodos . En 1996 , el grupo de Ferrara y el equipo liderado por Peter Carmeliet (Flandes Instituto Interuniversitario de Biotecnología , Leuven , Bélgica ) de forma independiente informó que la interrupción de una sola copia de VEGF en ratones causada embriones destinados a morir en el desarrollo temprano . Este resultado fue sorprendente, ya que los embriones retenian una copia del gen de la operativa . Por otra parte , el hallazgo indica que los miembros de la familia VEGF, que había surgido para entonces, no compensan incluso la pérdida parcial de VEGF. Estas observaciones indican que los roedores son muy sensibles a la dosis de VEGF y estableció la proteína como un jugador fundamental en la embriogénesis .

Para investigar el papel del VEGF en un animal adulto , Ferrara aprovechar el descubrimiento de su receptor , el que hizo en 1992 con Lewis T. Williams ( UCSF) . Esta proteína se detiene en las células endoteliales , donde se une el VEGF y , en respuesta , acciona las actividades celulares . Ferrara acortó el receptor para que no se asocien con las células , sino que interceptaron VEGF e impedían su función.
 En ratas creció , el receptor modificada elimina casi por completo la angiogénesis en el tejido que normalmente se cargan con los vasos sanguíneos , informó Ferrara en 1998 y, además,  prohibió a los tejidos contra el desempeño de sus funciones biológicas. Este estudio demostró la importancia del VEGF en la fisiología normal del adulto.

Mientras tanto , Ferrara se había venido aplicando otros métodos de inactivación de VEGF, con el objetivo de combatir las enfermedades . Con ese fin , desarrolló un anticuerpo monoclonal de ratón que neutraliza humanos VEGF.
En 1993, se informó de que aparecian células tumorales humanas que se multiplicaban después de implantarse en ratones. Estos resultados proporcionan la primera evidencia directa de que el crecimiento tumoral depende de la angiogénesis y abrió la puerta para el uso clínico de los compuestos anti-VEGF .

Previendo mejor vista
En 1994 , Ferrara dirigió su mirada hacia la enfermedad de la retina . Él y Lloyd Paul Aiello ( Brigham and Women's Hospital y Harvard Medical School ) analizaron el líquido de los ojos de los pacientes con trastornos de la retina que se deriva de diferentes causas subyacentes. VEGF correlacionadas con las condiciones que involucran el aspecto de formación de nuevos vasos sanguíneos , pero no con otras enfermedades.

Para probar si podría someter a VEGF disipar enfermedades oculares causadas por la angiogénesis patológica , Ferrara inyecta un derivado del receptor de VEGF en los ojos de los ratones con este tipo de enfermedad de la retina. La extensión de la formación de nuevos vasos sanguíneos cayó en 46 de los 47 animales , informó en 1995. Al año siguiente, con Anthony Adamis ( Children's Hospital , Boston ) , realizó experimentos con monos que sufría de una afección de la vista relacionados. El mismo anticuerpo monoclonal que Ferrara había utilizado para obstaculizar el crecimiento del tumor de los vasos sanguíneos bloqueados, formación en ese entorno. Estos experimentos sugirieron que los agentes anti-VEGF podría combatir una enfermedad humana que también surge de la inadecuada vascularización húmeda, la degeneración macular asociada a la edad, la principal causa de pérdida severa , irreversible de la visión en los ancianos.

Ferrara decidió tomar el anticuerpo monoclonal de ratón en lugar del receptor soluble para uso terapéutico , en parte porque sabía que podía hacerla tolerable para el sistema inmunitario humano por injertar la parte de unión del VEGF en un anticuerpo humano .
Ferrara y sus colegas consideran la entrega del producto llamado bevacizumab - al ojo mediante la inyección en la circulación sanguínea . Les preocupaba , sin embargo , acerca de la presencia sistemática de un agente que interfiere con la formación de vasos sanguíneos en una población - personas mayores - que tiene un alto riesgo de enfermedad cardiovascular. Por lo tanto , los científicos eligieron para administrar directamente en el ojo . Con ese objetivo en mente , Ferrara y Enrique Lowman ( Genentech ) desarrolló un derivado más pequeño de los anticuerpos anti-VEGF , ranibizumab , que prevé que penetran en la retina mejor que sus padres , por ser más potente , y llevar a un menor riesgo de ciertas respuestas inflamatorias.

En el año 2000 , Ferrara y sus colegas , incluyendo a Philip J. Rosenfeld (Universidad de Miami Miller School of Medicine ) y David M. Brown ( Hospital Metodista de Houston ), comenzó los ensayos clínicos AMD húmeda con este anticuerpo anti-VEGF .
Con estos datos se llegó a los ensayos multicéntricos en más de 1000 pacientes.
La droga no sólo detiene la pérdida de visión , pero mejora la vista en muchos pacientes después de un año de inyecciones mensuales  : sus efectos persisten durante el segundo año del estudio.

Imagen: grafico para ver el cambio. Cada mes , los ojos de los pacientes fueron inyectados con 0,5 mg de Lucentis ® ( curva superior ) o preparados para su tratamiento, pero no se ha inyectado ( parte inferior de la curva) . El fármaco mejora la agudeza visual media, tal como puede verse en mayor capacidad de leer una carta del ojo . Al cabo de dos años , el grupo que recibió Lucentis ® podía ver , en promedio , 21,4 letras más que el grupo tratado con farsa , que perdió la visión en ese período.


Otras terapias disponibles son modestamente efectivos en detener la enfermedad y no recuperar la visión .
El 30 de junio de 2006, la FDA de EE.UU. aprobó el ranibizumab ( Lucentis ®) para el tratamiento de la DMAE húmeda.
Dos años antes , el compuesto original (Avastin ® ) ha sido aprobado para el cáncer de colon metastásico , y muchas personas están recibiendo este medicamento "off label " para la DMAE húmeda .

El trabajo de Ferrara está revolucionando la calidad de vida de muchos de los aproximadamente 1,2 millones de personas en los EE.UU. que tienen degeneración macular húmeda . Asimismo, más de un millón de pacientes con AMD en todo el mundo ya han recibido la terapia de anticuerpos anti-VEGF . Muchos más probablemente se beneficiarán en las próximas décadas , como la frecuencia de la enfermedad aumenta rápidamente debido al envejecimiento de la población del mundo.

Por Evelyn Strauss
http://www.laskerfoundation.org/