Prof. Dr. Mathias Seeliger ha estado trabajando específicamente en enfermedades retinianas congénitas durante más de 15 años. Seeliger es ingeniero, doctor en medicina y jefe del grupo de investigación de la neurodegeneración ocular en el Instituto de Investigación Oftalmológica de la Universidad de Tübingen. Entre otras cosas, el trabajo de Seeliger involucra enfermedades retinianas congénitas. Los pacientes con enfermedades de la retina congénitas presentan modificaciones en los genes que son responsables de la función apropiada de las células de la retina. La mayoría de estas modificaciones son mutaciones puntuales que, dependiendo de donde se dan en la cadena de ADN, pueden dar lugar a la terminación completa de la síntesis de proteínas, una menor que la expresión normal de la proteína correspondiente en la celda o la producción de un defectuoso ‘inquietante’ proteína. Todo esto afecta a la visión de la retina y resulta en un número de enfermedades oculares graves.
Procesos visuales defectuosos como las causas de la enfermedad
En los procesos visuales saludables, los estímulos luminosos son registrados por las células sensoriales de la retina – los conos y bastones; los fotones son absorbidos por el pigmento dentro de la célula fotorreceptora fotorreceptor; el cambio de forma del pigmento conduce a una cascada de señalización bioquímica, que se convierte en una señal eléctrica. Esta señal se transmite al siguiente nivel, es decir, las células bipolares. Amacrinas y ganglionares, células interneuronas retinianas que convierten las señales en un lenguaje universal que se entiende por la mayoría de las neuronas, se encuentran al final de la cadena de procesamiento de luz de la retina. “La información visual se convierte en un número de potenciales de acción dentro de un período específico de tiempo que es inferior o superior a la normal,” dice Seeliger. “Los errores pueden ocurrir en cualquier punto de esta cadena de reacciones; y estos errores pueden afectar a la visión de un paciente e incluso conducir a la ceguera total. Dicho esto, las funciones generales del cuerpo defectuosos como la vitamina A La deficiencia de la enfermedad vascular, diabetes mellitus o también pueden afectar la visión “.
Consulta especial para las personas con enfermedades retinianas congénitas en Tübingen
El Hospital de Ojos de la Universidad de Tübingen, en una consulta especial para las personas con enfermedades retinianas congénitas, uno de los pocos en Alemania. Cuando un paciente llega aquí, los médicos inicialmente establecer que la enfermedad ocular que él o ella tiene, se ve afectada, es decir que los pasos del proceso visual complejo. Numerosos métodos de diagnóstico se utilizan para identificar la enfermedad, incluido el examen oftalmológico, electrofisiológico y métodos de imagen. “Hoy en día, también utilizamos las pruebas genéticas. Pero hace unos diez años, todavía era muy difícil establecer claramente la enfermedad de la retina exacta “, dice Seeliger. Puramente diagnósticos clínicos son especialmente difíciles en pacientes con etapas progresivas de la enfermedad.Dependiendo de la enfermedad, ahora es posible identificar la modificación genética causante de la enfermedad en un gran porcentaje de los pacientes.
Modelos de ratones ayudan a los especialistas a comprender y tratar los defectos genéticos en pacientes humanos
Hay modelos de ratón para muchas enfermedades oculares genéticos. Los animales tienen exactamente el mismo defecto genético que los pacientes que acuden a la clínica. Estos modelos se utilizan para estudiar enfermedades neurodegenerativas del ojo en el nivel molecular, así como para desarrollar terapias. Por unos diez años, los científicos de Tubinga han estado utilizando con éxito los enfoques de terapia génica dirigidas a corregir los errores derivados de genes defectuosos. Seeliger y sus colegas se benefician de otra área en Tübingen, es decir, el desarrollo de métodos y dispositivos de diagnóstico. También se han adaptado los dispositivos más utilizados de diagnóstico para pacientes humanos para su uso en los ratones, lo que facilita la comparación de los resultados con los datos y la transferencia de los resultados a los humanos humanos.
Los virus adeno-asociados (AAV) han sido identificados como las herramientas más eficientes para la transferencia de genes sanos en la retina. AAV se unen particularmente bien a los fotorreceptores de la retina. “La envoltura viral sólo contiene las proteínas virales que son necesarias para la transferencia de genes”, dice Seeliger. “Las partículas virales se unen a las células y liberar el contenido – es decir, un gen corregido con la información que faltaba.” Un promotor específico garantiza que la información sólo se transcribe en las células de la retina para las que fue concebido. El éxito de la terapia génica mejora la función del ojo, potencialmente de forma permanente. Los investigadores luego pueden usar marcadores histológicos específicos para identificar la proteína sintetizada correctamente, lo que confirma el éxito de la terapia. El método funciona bastante bien en ratones para ciertas enfermedades de los ojos y el objetivo es ahora el método para transferir a los seres humanos.
La terapia exitosa de acromatopsia en ratones
Los investigadores decidieron probar la aplicación de la terapia génica para una enfermedad humana ojo en qué grupo de Seeliger ha estado trabajando con un grupo de Munich para los últimos 15 años: la acromatopsia, una condición hereditaria causada por mutaciones en cualquiera de varios genes. Acromatopsia se caracteriza por la pérdida de los canales de la retina que convierten las señales bioquímicas en las eléctricas. No señal eléctrica puede ser generada, la visión se deteriora cono. “Esta condición es muy preocupante para los afectados. Como el centro de la mácula sólo se compone de conos, y una alta densidad de cono también existe cerca del centro, la agudeza visual de los individuos con esta forma congénita del trastorno se reduce a aproximadamente 1/10 de los niveles normales. Nistagmo, es decir, un movimiento oscilatorio no controlada de los ojos, es otro síntoma preocupante asociado con el trastorno, así como la incapacidad para ver claramente en la luz brillante y la falta de discriminación de los colores. Dicho esto, no es nada mal con la propia célula cono, el trastorno es sólo debido a la incapacidad de los canales para convertir las señales bioquímicas en la actividad eléctrica “, dice Seeliger.
Sin embargo, la terapia génica conduce a problemas cuando la célula tratada es incapaz de regular la cantidad de proteína producida. Demasiado pueden proteína en el peor de los casos conducen a la muerte de las células. Los canales de pacientes Acromatopsia constan de dos subunidades (α y β) codificadas por diferentes genes. Dado que el defecto genético afecta sólo a una de las dos subunidades, el número de canales producidos puede ser controlado por la otra, no afectado, subunidad. Una sobredosis por lo tanto, se puede excluir. Esto es más probable una de las razones por las cuales la terapia génica de acromatopsia en ratones ha dado lugar a una cura permanente.
La terapia de primera gen ojo en Alemania en la parrilla de salida
La transferencia del método a los seres humanos sería el siguiente paso lógico. Las terapias génicas están sujetos a las mismas regulaciones de aprobación que los medicamentos para el tratamiento de dolores de cabeza o problemas del corazón. Extensas expedientes deben ser presentados a las autoridades reguladoras. Por ejemplo, la seguridad toxicológica debe ser probado y el medicamento debe ser fabricado en las plantas de producción certificadas bajo condiciones GMP. Todo esto cuesta varios millones de euros – un obstáculo que a menudo se detiene este tipo de proyectos en sus pistas, a menos que un inversionista con un interés financiero en la terapia se puede encontrar.Como acromatopsia y muchas otras enfermedades de la retina congénitas son muy raras, no hace falta decir que los productores de drogas tienden a tener poco interés en el desarrollo de tratamientos para estas enfermedades. “Este es un problema particular para la terapia de los defectos genéticos específicos. Una terapia génica no se puede aplicar ampliamente a varias enfermedades, ya que se adapta a un defecto genético específico y sólo es eficaz en este caso particular. Se requerirá una suma similar de dinero para otra terapia génica específica, y así sucesivamente “, explica Seeliger.
Sin embargo, en este caso, los científicos tuvieron la suerte de encontrar un patrocinador privado. El proyecto está siendo apoyado por una fundación por un período total de cinco años y es ahora en su tercera año. Diseñado originalmente para el modelo de ratón, los vectores han sido reemplazados por los que contienen el gen humano. Desde el promotor humano también funciona en ratones, los científicos son capaces de asegurar la calidad de los lotes de vectores producidos en la ciudad francesa de Nantes. “Hasta ahora, todo ha ido a planificar, y estamos esperando que el primer lote clínico para llegar en los próximos días”, dice Seeliger. “Vamos a continuación, probamos en el modelo de ratón y estamos seguros de que será aprobado para su uso en pacientes humanos.” En la actualidad, el equipo es la selección de las personas a partir de un gran número de pacientes elegibles de Alemania y en el extranjero, cuya enfermedad es más adecuado para el logro de los resultados del estudio se pretende obtener. Esta sería la primera terapia génica en Alemania para el tratamiento de una enfermedad de los ojos en particular. Todo el mundo está esperando que los investigadores serán capaces de atraer patrocinadores para las fases de ensayos clínicos restantes.
Más información:
Prof. Dr. Mathias Seeliger
Schleichstr. 4.3
72076 Tübingen
Tel. +49 (0) 7071-29 80 718
E-mail: ver [at] uni-tuebingen.de
Schleichstr. 4.3
72076 Tübingen
Tel. +49 (0) 7071-29 80 718
E-mail: ver [at] uni-tuebingen.de
FUENTE: http://retinosispigmentaria.wordpress.com
